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哈兽研在鸡马立克氏病病毒免疫逃逸机制研究中取得重要进展

2019-10-23 10:39:00 来源:哈尔滨兽医研究所

  近日,我所兽医生物技术国家重点实验室禽免疫抑制病研究创新团队在鸡马立克氏病病毒免疫逃逸机制研究中取得重要进展,相关研究成果以“Avian oncogenic herpesvirus antagonizes the cGAS-STING DNA-sensing pathway to mediate immune evasion”为题,发表在病原学专业期刊《PLOS Pathogens》上。 

  鸡马立克氏病病毒(MDV)是一种重要的禽类致瘤性疱疹病毒。该病毒引发的鸡马立克氏病每年在全世界范围内给养禽业造成巨大经济损失,是养禽业的一个主要威胁。MDV感染鸡后可以引发严重的肿瘤,同时使感染鸡对其他细菌和病毒的抵抗力下降,造成其他细菌和病毒继发感染。在机体发生肿瘤和继发感染的作用下,鸡群死亡率显著升高。然而,MDV感染诱发肿瘤和继发感染的机制目前仍不清楚。 

 

 

  鸡马立克氏病病毒调控DNA受体信号通路逃逸宿主天然免疫 

  天然免疫是机体抵抗病毒感染的第一道防线。I型干扰素(IFN),特别是IFN-β,是天然免疫系统抗病毒作用的代表性细胞因子。宿主细胞DNA受体介导的干扰素信号通路在机体抵抗病毒、细菌以及抗肿瘤天然免疫中均发挥着关键作用。该研究发现,在MDV感染后期,机体的天然免疫应答反应受到明显抑制。通过对MDV编码的病毒蛋白进行筛选,发现MDV编码的主要致瘤蛋白Meq可以显著性抑制宿主细胞DNA受体信号通路。Meq蛋白通过阻断DNA受体信号通路中的重要接头分子STING与激酶TBK1及转录因子IRF7的相互作用,抑制了STING对TBK1和IRF7的招募,从而阻断了转录因子IRF7的激活,导致IFN-β和下游抗病毒蛋白的表达受到抑制。与野生型MDV相比,缺失Meq的MDV诱导产生的IFN-β水平升高。CD8+ T细胞反应在机体抗肿瘤免疫中发挥重要作用;而宿主细胞DNA受体cGAS能够识别肿瘤细胞DNA,通过接头分子STING诱导IFN-β产生,促进CD8+ T细胞反应。与Meq缺失病毒相比,野生型MDV感染鸡体内的CD8+ T细胞反应受到抑制,这可能与Meq对DNA受体通路的阻断作用有关。该研究最终通过致病性试验,发现缺失Meq的MDV致瘤能力丧失。该研究同时发现,Meq通过对DNA受体信号通路的阻断,也能够抑制机体对细菌和其他病毒的天然免疫反应,进而造成MDV感染鸡对细菌和其他病毒抵抗力降低和继发感染。 

  该研究首次报道了MDV致瘤蛋白Meq通过拮抗宿主cGAS-STING DNA受体信号通路介导病毒免疫逃逸的分子机制。MDV致瘤蛋白Meq通过阻断DNA受体通路,抑制了机体对肿瘤和其他细菌及病毒的天然免疫反应,进而促进了MDV感染鸡的肿瘤发生和继发感染。该发现为解析MDV感染致瘤过程中病毒与宿主的相互作用及研制MDV新型疫苗提供了重要理论指导。 

  李凯博士和刘永振博士为论文共同第一作者,王笑梅研究员为论文通讯作者。该研究得到国家重点研发计划(2016YFE0203200)、国家自然科学基金(31600127)、黑龙江省自然科学基金(QC2016042)和国家肉鸡产业技术体系(nycytx-42-G3-01)的资助。(李凯) 

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